Durante la mayor parte del periodo colonial Español, Santo Domingo fue uno de los centros misionales más importantes y la capital eclesiástica de Nuevo México. La iglesia fue levantada antes de 1607 por Fray Juan de Escalona y fue considerada una de las más grandes y finas misiones de Nuevo México.

Después del restablecimiento de las misiones en la región, los Zunis se unieron a las luchas armadas del pueblo en 1680 destruyendo a la Misión de la Purísima Concepción, Tanto los Zunis como los españoles abandonaron Hawikuh por completo, sin regresar nunca más.